Richard Castle (stagioni 1-8), interpretato da Nathan Fillion. È un famoso scrittore di gialli, che, dopo aver appena ucciso il suo più famoso personaggio, concludendo così brutalmente la serie di libri che l’ha reso ricco e famoso, si trova ora in una crisi creativa. Contemporaneamente, viene chiamato in aiuto del detective Kate Beckett del NYPD per indagare su un serial killer, il quale sembra uccidere le sue vittime con lo stesso modus operandi descritto nei suoi romanzi.
Dopo aver aiutato il dipartimento nella caccia all’assassino, Castle chiede ed ottiene il permesso di affiancare l’agente Beckett nelle indagini della squadra omicidi, per avere nuovi spunti narrativi. Ha un’ottima preparazione in medicina forense, psicopatologia criminale e procedure di polizia utili alle sue storie. Prima di scrivere i suoi libri ha intervistato molti criminali e serial killer, e ha conoscenze negli strati sociali più disparati, da un mafioso fan dei suoi libri al sindaco, fino ad agenti della CIA.
Kate Beckett (stagioni 1-8), interpretata da Stana Katic. È una detective di prima classe nel NYPD, che ha la reputazione di interessarsi solo ai casi più strani. È diventata poliziotto in seguito all’omicidio irrisolto della madre. Anche se inizialmente è stata sua l’idea di coinvolgere Castle nelle indagini sul serial killer, successivamente le viene “imposto” (controvoglia) di lavorare costantemente con lo scrittore. La loro “convivenza forzata” agli inizi non è delle più facili, ma col tempo tra i due si sviluppa una forte amicizia, che è sempre in procinto di sfociare in qualcosa di più profondo.
Javier Esposito (stagioni 1-8), interpretato da Jon Huertas. È un detective della sezione omicidi dal carattere tranquillo e posato, al servizio di Beckett insieme al suo partner Kevin Ryan, prima della polizia ha servito nelle forze speciali. Per una probabile svista che non è stata corretta nel doppiaggio italiano il cognome viene pronunciato Espòsito anziché Esposìto come nell’originale e come più verosimile con l’origine cubana o portoricana.
Kevin Ryan (stagioni 1-8), interpretato da Seamus Dever. È un agente della sezione omicidi, al servizio di Beckett, dal carattere allegro e un po’ stravagante. Nella quarta stagione sposa la sua fidanzata Jenny O’Malley (interpretata da Juliana Dever, moglie di Seamus anche nella vita reale) da cui nella sesta stagione avrà una figlia.
Lanie Parish (stagioni 1-8), interpretata da Tamala Jones. È un medico patologo del dipartimento di polizia, decisamente socievole per il lavoro che svolge. È forse l’unica vera amica di Kate. Durante la terza stagione intraprende una relazione sentimentale con il detective Javier Esposito.