È passato un anno dagli avvenimenti di Diario di una schiappa 3 – Vita da cani. La famiglia di Greg (Jason Drucker) ha deciso di attraversare gli Stati Uniti per andare a trovare la nonna Mimò in occasione del suo novantesimo compleanno. Accade però che il fratellino Manny rimane bloccato in un tubo di un’area giochi, così Greg e il fratello maggiore Rowley si mettono all’opera per salvarlo. Una volta recuperato il piccolo, Greg si ritrova con un pannolino attaccato alla mano, ma la cosa peggiore è che viene filmato dai presenti e il video dell’accaduto diventa virale in poco tempo. Viene così soprannominato “Manolino”, gettandolo nell’imbarazzo totale. Più tardi, Greg scopre che il suo idolo Mac Digby parteciperà alla Player Expo, in un luogo non molto distante dalla casa della nonna, così escogita un piano: incontrare la celebrità e farsi riprendere insieme a lui, cosicché tutti si scordino dell’incidente che lo ha reso famoso. Per fare ciò, deve allontanarsi dalla sua famiglia e recarsi da solo all’Expo.