Una giovane donna di nome Teresa Mendosa, vede la sua vita cambiata il giorno in cui il suo fidanzato viene ucciso in Messico dal cartello della droga. Per questo motivo, è costretta a fuggire in Messico. Nel tentativo di raggiungere il paese, viene costretta ad aderire al cartello di Camila Vargas per sopravvivere mentre cerca di vendicare la morte del suo compagno.
In Queen of the South 2 protagonisti sono Teresa Mendoza, interpretata da Alice Braga, Doña Camila Vargas interpretata da Veronica Falcon (stagione 1- in corso), James Valdez interpretato da Peter Gadiot (stagione 1- in corso), Pote Galvez interpretato da Hemky Madera (stagione 1- in corso), Cesar “Batman” Guemes, interpretato da Gerardo Taracena, (stagioni 1-2), Don Epifanio Vargas interpretato da Joaquim de Almeida, Raymundo “El Güero” Davila, interpretato da Jon-Michael Ecker (Stagioni 2-3, ricorrente stagione 1), Alonzo Loya, interpretato da Nick sagar (stagione 2- ricorrente nella stagione 3).
Nei ruoli ricorrenti troviamo invece Alberto Cortéz interpretato da Yancey Arias (stagione 3, ricorrente nella stagione 2), Teo Aljarafe interpretato da Mark Consuelos (stagioni 1-2), El Santo, interpretato da Steven Bauer (stagioni 2-3), Kelly Anne Van Awken, interpretata da Molly Burnett (stagioni 2-3), Davon Finch, interpretato da Jamie Hector (stagione 2-3), Lil’ Traviesa, detta anche Lil T, interpretata da Snow tha product (stagioni 2-3), Gato Fierros interpretato da James Martinez (stagione 1), Javier Acosta interpretato da Carlos Gómez (stagione 3- in corso), Aurelio Casillas interpretato da Rafael Amaya, Eva Buemero interpretata da Ximena Duque (stagione 2), Castel, interpretata da Martha Higareda (stagione 3, guest star stagione 4) e Enrique “Kique” Jiménez, interpretato da Michel Duval (stagione 2-3).