Lo show si ispira al best seller La Reina Del Sur scritto da Arturo Pérez-Reverte (già in passato adattato in una telenovela targata Telemundo) e ha come protagonista Teresa Mendoza (Alice Braga). Quando il suo fidanzato, uno spacciatore di droga, viene ucciso in Messico, Teresa è obbligata a partire e cercare rifugio negli Stati Uniti, dove unisce le sue forze con una persona che fa parte del suo passato per far arrestare il narcotrafficante che l’ha obbligata a fuggire. Nel farlo impara tutte le informazioni utili per farla diventare leader dell’attività.
In Queen of the South protagonisti sono Teresa Mendoza, interpretata da Alice Braga, Doña Camila Vargas interpretata da Veronica Falcon (stagione 1- in corso), Brenda Parra interpretata da Justina Machado, (stagione 1), James Valdez interpretato da Peter Gadiot (stagione 1- in corso), Pote Galvez interpretato da Hemky Madera (stagione 1- in corso), Cesar “Batman” Guemes, interpretato da Gerardo Taracena, (stagioni 1-2), Don Epifanio Vargas interpretato da Joaquim de Almeida, Raymundo “El Güero” Davila, interpretato da Jon-Michael Ecker (Stagioni 2-3, ricorrente stagione 1), Alonzo Loya, interpretato da Nick sagar (stagione 2- ricorrente nella stagione 3).
Nei ruoli ricorrenti troviamo invece Alberto Cortéz interpretato da Yancey Arias (stagione 3, ricorrente nella stagione 2), Teo Aljarafe interpretato da Mark Consuelos (stagioni 1-2), El Santo, interpretato da Steven Bauer (stagioni 2-3), Kelly Anne Van Awken, interpretata da Molly Burnett (stagioni 2-3), Davon Finch, interpretato da Jamie Hector (stagione 2-3), Lil’ Traviesa, detta anche Lil T, interpretata da Snow tha product (stagioni 2-3), Gato Fierros interpretato da James Martinez (stagione 1), Javier Acosta interpretato da Carlos Gómez (stagione 3- in corso), Aurelio Casillas interpretato da Rafael Amaya, Eva Buemero interpretata da Ximena Duque (stagione 2), Castel, interpretata da Martha Higareda (stagione 3, guest star stagione 4) e Enrique “Kique” Jiménez, interpretato da Michel Duval (stagione 2-3).