Il film racconta le vicissitudini della vampiretta Mavis e dell’umano Johnatan finalmente congiunti in matrimonio presso il lussuoso Hotel dei mostri. Un anno dopo la loro sigillata unione nasce un bellissimo bambino di nome Dennis, del quale non si può sapere subito se sia umano o vampiro. Ai genitori importa relativamente poco conoscere la vera identità del figlio, nonno Drac invece spera ardentemente che il nipote abbia preso i suoi geni. I giorni e gli anni passano, Dennis cresce senza manifestare alcuna vampiresca caratteristica di famiglia. Questo spinge Mavis a progettare per lui una vita in California, dove è cresciuto il padre Johnny, per farlo vivere tra i suoi simili piuttosto che nel regno dei mostri che teme possa essere pericoloso per lui. Drac è terrorizzato all’idea che la sua vampiretta e il suo adorato nipotino lascino l’Hotel e anche Johnny si mostra abbastanza contrariato all’idea di abbandonare quel luogo, in cui si trova benissimo sentendolo familiare, per trasferirsi nel noioso quartiere californiano in cui è cresciuto. Dennis ha tempo fino ai cinque anni per tirare fuori il vampiro che è in lui e Drac decide di forzare i tempi. Aiutato dai suoi vecchi amici Frankenstein, Murray la Mummia, Griffin l’Uomo Invisibile, Wayne il Lupo Mannaro, non senza la complicità di Jhonny, il Conte progetta un piano per mettere Dennis nelle condizioni di manifestare la sua vera natura.