La ritrovata pace viene però immediatamente interrotta dal signore del crimine italiano Santino D’Antonio (Riccardo Scamarcio). Viene rivelato, infatti, che John in passato aveva chiesto aiuto alla famiglia D’Antonio per il suo ultimo compito da sicario, in cambio di un pegno. Ora il giovane mafioso è venuto a riscuotere ciò che gli spetta e pretende che l’uomo compia una missione per lui. Dopo aver rifiutato, John vede la propria casa saltare in aria. Senza un posto dove stare, John giunge al Continental Hotel di New York City, dove incontra Winston (Ian McShane), il proprietario dell’hotel e custode del registro dei pegni, che gli ricorda che se dovesse rifiutare di restituire il favore, violerà una delle due regole infrangibili dell’organizzazione dei sicari. John allora con riluttanza incontra nuovamente Santino, che lo incarica di assassinare sua sorella Gianna (Claudia Gerini), in modo che possa reclamare il suo posto alla Gran Tavola, il consiglio dei signori del crimine di alto rango. Il killer giunge quindi a Roma per assassinare la boss camorrista, ignorando che Santino è pronto a mettere una taglia di 7 milioni di dollari sulla sua testa a lavoro finito, per evitare che qualunque sospetto ricada su di lui. Quella che doveva essere la sua ultima missione si dimostrerà, ancora un volta, una lotta per la propria sopravvivenza…